欢迎来到晒秋网

晒秋网

当前位置:

重磅风湿性疾病抗体药物了解一下?

时间:2019-11-30 05:00:29编辑:风湿界阅读(58)

上表,阿达木单抗(Adalimumab),利妥昔单抗(Rituximab),英夫利西单抗(Infliximab)都是全球销售Top10药物;依那西普(Etanercept) ,苏金单抗(Secukinumab)也都是重磅。

利妥昔单抗和阿达木单抗生物类似药,国内均已获批。上表中的部分药物已纳入本周刚刚公布的新版国家医保目录中。

风湿性疾病简介

风湿病包括超过150种疾病,其中最常见的疾病有类风湿关节炎(RA)、痛风和强直性脊柱炎,其发病率分别为0.3%~1.0%、0.1%~10.0%和0.3%~1.4%;骨关节炎(OA)患者中大约9.6%的男性和18.0%的女性年龄在60岁以上。

治疗风湿病的方法包括传统的合成DMARDs(disease modifying antirheumatic drugs),如甲氨蝶呤、生物DMARDs(主要是抗体产物)和Janus激酶抑制剂。

生物制药,提高了风湿性疾病的治疗,但是对这些药物的反应率各不相同,随着时间的推移,患者可能停止反应,面临残疾和早期死亡等。因此,需要开发新的方法来治疗这些疾病。

风湿性疾病药物新策略

抗体三个主要作用机制:

1. 中和作用

2. ADCC(抗体介导的细胞毒性)

3. CDC(补体介导的细胞毒性)

抗体开发

抗体亲和力(抗体与抗原相互作用的强度)

结合亲和力(抗体与靶标通过多个结合位点相互作用的总结合强度)

抗体分子大小:分子大小影响组织穿透和系统清除,分子越大穿透力减弱,但比小分子有更长清除周期(肾清除阈值:40KD)。在目标地点停留时间较长,清除率较低,某些治疗效果可能更好。但快速清除可减少不良影响,有助于建立更有利的耐受性曲线,并可用于影像学。

FC与受体的相互作用

结构

经典完整抗体

IgG分子由两条重链和两条轻链组成。大分子结构是模块化的,可变片段(Fv)对应于免疫球蛋白可变区域,负责抗原识别,而Fc与Fc受体和补体成分1q(C1q)相互作用。

片段化抗体

如果只有抗原结合对于抗体执行功能是必需的,则可以表达单变量结构域(single variable domains)或者抗原结合结构域(Fab)。

与亲代IgGs相比,抗体片段的分子量大小降低,可以改善组织的穿透性;然而,如果只使用单链可变片段(ScFv),则重组蛋白通常失去亲和力,更快的循环清除,表现出功能亲和力的降低。

几种片段化抗体

最小的分子是纳米抗体(Nb),包含一个单体可变区。单链可变片段(scFv)由Liner将重链和轻链可变结构域链接。通过缩短scFv的接头来产生Diabody(DB)格式,形成同源二聚体。小免疫蛋白(SIPs)包含IgE抗体的εCH4结构域或IgG的CH3结构域,形成scFVs同聚。

F(ab′)2片段由包括铰链区的抗原结合片段(Fab),二硫键链接同源二聚体。scFv-FC由两个与IgG FC部分融合的scFv抗体片段组成。此外PEG化,也被用来延长抗体清除时间。

Certolizumab pegol(抗TNF)是典型的PEG化的例子,用于治疗一系列风湿性疾病。

抗体生产技术里程碑事件

风湿性疾病抗体偶联药物(ADC)新策略

糖皮质激素通过可切割的Linker与抗体结合,开发治疗炎症性疾病的ADC药物。将这些ADC药物传递至特定淋巴细胞亚群局部,对特定目标靶向毒性。但是靶向进入特定区域,并在疾病局部释放荷载的糖皮质激素,依然是极大的挑战,也是研发的重要考量因素。有研究显示即使没有抗体内化的情况下,ADC药物也可能发挥作用,因而非抗体内化也是可行的,但需要有效荷载,以避免过度注射药物引起的过高费用及副作用。

一些有脱靶效应的抗炎药物,也可以考虑通过ADC药物的方式,提高靶向性。比如T细胞靶向的达沙替尼(dasatinib),以及和CD11a链接的磷酸二酯酶-4抑制剂

细胞因子-细胞因子抗体复合体

细胞因子作为重要的免疫调节分子,在炎症类疾病治疗中,应该有很好的效果。但是因为流感样症状、低血压或血管渗漏综合征等副作用,阻碍了其广泛应用。为了解决这个问题,细胞因子特异性抗体,及细胞因子复合物的工程策略被使用。包括Science等一系列顶级期刊报道了,IL-2和抗IL-2复合物,根据IL-2抗体结合靶细胞IL-2位点差异,可以特异性诱导特定CD4+,CD8+,甚至增加Treg扩增,抑制炎症。

IL-4和IL-4抗体复合物,也被报告可以降低中性粒细胞的扩增,降低炎症。

除了使用免疫复合物刺激Treg细胞,一种替代方法是使用TNF受体2(TNFR2)激动剂,其也被认为参与Treg细胞群扩展。

对免疫细胞因子的吸引,在目标选择、抗体格式、连接体类型和有效载荷等方面具有很大的灵活性,结合了抗体的精细靶向特异性和细胞因子的强大作用,只要靶点在疾病部位而不是在健康组织中表达,就可以在免疫抑制和炎症环境中使用。

优选地,目标抗原应该是丰富的,容易获得的和稳定的,从而导致融合蛋白的有效和持久的积累。考虑到这些因素,修饰的细胞外基质的组成(如糖蛋白Tnascin和纤维连接蛋白的剪接异构体)可能是理想的靶点。这些剪接变异体在健康成人组织(女性生殖道除外)中无法检测到,但在肿瘤和炎症中的组织重塑和血管生成过程中表达。针对纤维连接蛋白的剪接变异体、额外结构域A和额外结构域B的抗体以及Ttenascin-C的剪接异构体可以选择性地针对OA、RA、银屑病关节炎或子宫内膜症患者的病变。

IL-4是参与CD4+极化的细胞因子。IL-4与F8抗体(纤维连接蛋白额外结构域A的全人源抗体)融合蛋白,对慢性皮肤炎症和子宫内膜异位症小鼠模型,有很好治疗效果。

双特异性抗体

从2009年第一个双特异性抗体上市,科学家们根据不同的需求,开发了200多个抗体格式。临床上约70%的双特异性抗体试验用于治疗肿瘤适应证,其中大部分针对T细胞的募集。非肿瘤的双特异性抗体,多数为二合一的中和抗体。例如,针对血管内皮生长因子和血管生成素2的双特异性抗体RG-7716(Roche)目前正在进行治疗老年性黄斑变性的II期临床试验。

针对自身免疫性或炎症性疾病,双特异性抗体通常用于同时阻断两种细胞因子。

MEDI-7352(AstraZeneca)

MEDI-0700(AstraZeneca和Amgen)

同时靶向BAFF和BLYS,用于治疗SLE。

Tibulizumab(LY3090106)

四价双特异性抗体,同时靶向B细胞激活因子(BAFF)和IL-17A。

BCD-121(BiOAD)

RG-7992(Genentech)

同时靶向anti-FGFR1和KLB (co receptor β klotho),二型糖尿病。

喵评:我们走在认识疾病,开发策略的路上。

参考文献

Anja S. Schmid and Dario Neri,Advances in antibody engineering for rheumatic diseases,Nature Reviews Rheumatology,volume 15, pages197–207(2019)

Rongsheng E. Wang,An Immunosuppressive Antibody−Drug Conjugate,J. Am. Chem. Soc,2015

Letourneau, S. et al. IL-2/anti- IL-2 antibody complexes show strong biological activity by avoiding interaction with IL-2 receptor alpha subunit CD25. Proc. Natl Acad. Sci. USA 107, 2171–2176 (2010).

Boyman, O., Kovar, M., Rubinstein, M. P., Surh, C. D.& Sprent, J. Selective stimulation of T cell subsets with antibody- cytokine immune complexes. Science 311,1924–1927 (2006).

Woytschak, J. et al. Type 2 interleukin-4 receptor signaling in neutrophils antagonizes their expansion and migration during infection and inflammation. Immunity 45, 172–184 (2016).

作者:挑食的免疫喵 来源:闲谈 Immunology

风湿界长期征稿:原创稿件及特约作者招募!

分享到:

温馨提示:以上内容和图片整理于网络,仅供参考,希望对您有帮助!如有侵权行为请联系删除!